La menace des génériques : un retour à la barbarie pharmaceutique

Le Dr Marc Girard a une longue carrière de consultant, spécialiste du médicament, qu’il a complétée par de nombreuses missions d’expertise judiciaire. Implacable pourfendeur de la médicalisation moderne, il vient de faire paraître un livre intitulé « La brutalisation du corps féminin dans la médecine moderne »).

Q - Selon vous, défendre les génériques, ce serait plutôt préparer la commercialisation de sous-médicaments. On nous répète pourtant à longueur de temps que génériques et princeps, c’est la même chose (ou presque) : même principe actif, même pharmacovigilance, contrôle des lieux de fabrication... En quoi ces génériques pourraient-ils être des sous-médicaments ?

Avec cette question des génériques, on est au cœur de ce qu’on appelle « le pharmaceutique », c’est-à-dire la façon dont on fabrique les médicaments : il s’agit d’un sujet éminemment technique qui dépasse totalement la compétence des médecins (pourtant le plus couramment interviewés par les médias sur le sujet) et de pas mal de pharmaciens.

Pour ma part, ma prétention à intervenir publiquement sur ce sujet vient de l’extraordinaire silence de ceux qui savent et qui n’osent rien dire, sachant que ma minuscule compétence sur ce sujet énorme me vient d’experts de l’administration écoeurés par l’état présent des choses, mais naturellement peu prompts à s’exposer publiquement : sur ce sujet, j’interviens plus comme lanceur d’alerte que comme expert.

Il y a quelques semaines à peine, en pleine crise de confiance des Français vis-à-vis de ces médicaments génériques, l’Agence du médicament n’hésitait pas à soutenir mordicus que ces derniers et les princeps, c’était la même chose. Un mensonge par omission ? Car voilà que le 14 décembre dernier (2012), elle nous dit finalement que ce n’est pas la même chose : elle admet ainsi aujourd’hui que les génériques ne sont pas des copies nécessairement parfaitement identiques des princeps. Des différences peuvent en effet exister « dans la composition des excipients » [11] « à condition qu’elles n’affectent pas la bioéquivalence », mais c’est le même principe actif, souligne-t-elle, en continuant le mensonge malgré l’évidence des textes et des faits.

Car dire que le principe actif est le même est effectivement un mensonge éhonté depuis la directive européenne 2004/07, selon laquelle « les différents sels, esters, éthers, isomères, mélanges d’isomères, complexes ou dérivés d’une substance active » sont considérés comme une même substance active.

Or, jusqu’alors, la moindre variabilité à ce niveau était supposée d’une immense signification : n’est-ce pas en commercialisant un bête isomère de la cétérizine (Zyrtec), arrivée en fin de brevet, que le laboratoire UCB est parvenu à faire reconnaître Xyzall comme un produit fondamentalement original, à ce titre justiciable d’un prix exorbitant ? On se moque du monde…

Q - Qu’en est-il de la qualité des réactifs et des solvants, ainsi que des excipients ?

Les questions de qualité chimique ne concernent pas seulement le principe actif considéré in abstracto, mais les réactifs, les solvants, les intermédiaires de synthèse utilisés pour le fabriquer et dont la provenance peut être plus que problématique. Selon un de mes informateurs (éminent spécialiste, lui, de chimie pharmaceutique), les spécifications chimiques correspondant à l’acide chlorhydrique (idéalement très purifié) utilisé dans certaines réactions ressemblent étrangement à l’acide destiné à décaper les métaux avant soudure ; celles de la soude (réactif très utilisé en chimie aujourd’hui) ne dépareraient pas des produits utilisés pour déboucher les éviers !... Ça fait peur.

Côté excipients, on a d’une part le bruit de fond, avec des cas d’intolérance bien connus pour ceux dits « à effets notoires », lesquels ne peuvent être qu’aggravés si la qualité ne suit pas. Plus grave encore, s’ils ne sont pas les mêmes que ceux des princeps, la vitesse de libération du principe actif peut être différente : c’est alors la notion même de date de péremption qui se trouve compromise. Or, à la connaissance de mes informateurs, il n’existe aucune étude comparative entre le princeps et ses génériques en fin de validité.

Q - Vous dénoncez aussi le fait qu’on tente de nous rassurer sur la qualité des génériques en nous disant qu’ils sont fabriqués en France et que ceux qui sont fabriqués dans des pays tiers, c’est-à-dire en dehors de la France et de l’Union européenne, sont contrôlés.

Pour ce qui est du lieu de fabrication, vous conviendrez avec moi que c’est un concept extrêmement vague, et ceci concerne bien d’autres produits contemporains : dans l’agroalimentaire, par exemple, le lieu de fabrication peut correspondre au seul endroit d’emballage… C’est le foie gras ou la dinde made in France alors qu’ils viennent de Pologne et ont simplement été mis sous vide en France.

Concernant les médicaments, il existe un marché mondial des « intermédiaires de synthèse », dont certains sont réalisés dans un certain mépris de la réglementation pharmaceutique (utilisant, par exemple, des réactifs toxiques, hautement mutagènes ou cancérogènes, etc.). Les résidus toxiques peuvent être parfaitement ignorés par l’acheteur-producteur, que nos autorités vont mettre en avant comme « bien de chez nous » alors qu’il n’aura fait que la ou les deux étapes finales de synthèse.

Q - Vous critiquez également la manière dont sont menées les études de bioéquivalence ? [12]

Elles sont en effet grossièrement inadéquates sur le plan expérimental : les marges tolérées sont trop larges, les sujets inclus sont des volontaires sains. Ainsi, comme le soulignent très bien Marie-Laroche et ses collaborateurs[« Pharmacovigilance des médicaments génériques et apparentés », M. L. Laroche, S. Crepin, L. Merle, La Lettre du Pharmacologue, Volume 19, N°3, juillet-août-septembre 2005.]][, « de telles études menées avec des sujets trop parfaits – en bonne santé, volontaires, jeunes (18 à 55 ans) - ne peuvent être représentatives de la population cible à traiter et de la population rejointe finalement traitée ». Il n’y a pas d’étude d’interactions, les effectifs sont faibles (une vingtaine de sujets).

En outre, si bioéquivalence il y a, elle n’est en aucun cas garantie d’équivalence thérapeutique comme on veut nous le faire croire. La tolérance et l’efficacité d’un médicament générique ne sont pas strictement évaluées : la bioéquivalence est réputée suffire pour prédire une équivalence thérapeutique, ce qui n’est pas toujours vrai. Avec les génériques, l’équivalence thérapeutique n’est jamais testée [13].

De plus, les études de bioéquivalence sont parfois réalisées avec le dosage le plus faible d’un médicament, les résultats étant ensuite extrapolés aux dosages supérieurs [14]. D’une manière générale, elles sont faites à un dosage donné et ensuite extrapolées aux autres dosages, ce qui constitue un défaut patent.

Enfin, je tiens d’inspecteurs même de l’Agence que nombre de ces études, opérées dans des officines parfois très exotiques, sont falsifiées – quand elles n’ont pas été purement et simplement omises au motif « d’exonérations » prévues par des textes dont l’applicabilité à chaque espèce dépend du bon vouloir « d’experts » officiels, dont la compétence et l’indépendance ne vont pas toujours de soi.

Bref et pour résumer, un confrère a récemment porté à ma connaissance un rapport de l’IGAS qui dénonce avec une crudité rare les manquements et falsifications nombreuses mises en évidence par les inspections des fabricants de matières premières pour génériques.

Q - Et la pharmacovigilance…

C’est une exigence en principe incontournable de la réglementation pharmaceutique. Or, il est notoire que le suivi après commercialisation des génériques est à tout le moins lâche.

Ainsi, en 25 ans d’activité de consultant en pharmacovigilance qui m’a conduit à travailler avec la plupart des grandes firmes pharmaceutiques, je n’ai pas une seule fois été missionné par un fabricant de génériques.

De plus, la substitution du princeps par le générique est effectuée par le pharmacien. Le prescripteur « de première intention », si l’on peut dire, ne contrôle pas cette substitution. S’il vient à lui être rapporté un effet indésirable, il ne peut pas savoir s’il est dû au médicament qu’il a prescrit ou à un générique, à moins certes d’un coup de téléphone passé au pharmacien ou que son patient ne lui rapporte l’original de sa prescription (si toutefois il l’a gardé…). Un véritable parcours du combattant pour réussir à notifier aux autorités, qui – d’expérience – n’a de toute façon rien à en faire…

Enfin, un malade peut recevoir différents génériques lors des renouvellements de son ordonnance pendant la durée de la prescription. Si les études de bioéquivalence comparent chaque générique avec le princeps, aucune ne compare un générique à un autre.

Q - Contrairement à ce que l’on veut nous faire croire, la substitution générique ne ferait en rien de l’ombre à l’industrie pharmaceutique, bien au contraire, dites-vous. Que voulez-vous dire par là ?

On veut nous faire croire, en effet, que l’industrie pharmaceutique serait opposée aux génériques, ce qui permet à certains journalistes idiots (il y en a…) de me traiter comme un vendu à la solde des lobbies : cela m’est arrivé récemment sur France 5 [15] – sous les yeux benoîts de mon contradicteur qui, lui, devait notoirement sa fortune personnelle au business des génériques…

Certes, au tout début (voilà 20 ans), les leaders de la pharmacie ont accueilli avec certaines réserves le principe des génériques. Mais ils n’ont pas tardé à apercevoir le formidable parti qu’ils pouvaient en tirer… Ce, de plusieurs façons. D’une part, en se précipitant tous à créer leur propre division générique : dès 2003, le journal Le Revenu titrait « Les génériques, nouvel eldorado de la santé ? »…

D’autre part, en comprenant parfaitement que ce mouvement, loin de dégager des économies pour l’assurance-maladie, s’inscrivait dans une dynamique globale visant à accélérer la réputation d’obsolescence des produits d’usage parfaitement établi, et de dégager, via les économies réalisées, un complément de financement pour des « innovations » d’intérêt autrement plus problématique pour la santé publique. Faut-il rappeler que les « économies » permises par la substitution générique correspondent à peine au gaspillage cumulé des deux principales statines (Tahor et Crestor), ajouté à celui des anti-Alzheimer (dont la Haute Autorité de la Santé, HAS reconnaît aujourd’hui l’inefficacité) ?

Troisième point : de façon encore plus perverse, les lobbies pharmaceutiques ont parfaitement compris que les multiples défectuosités dont je viens de vous parler n’étaient que le terrain d’essai d’un délitement radical des principes technico-réglementaires les plus établis et les plus sacrés en matière de pharmacie. Une telle dégradation de la réglementation et de son contrôle est un retour à ce qu’on pourrait appeler la barbarie pharmaceutique : elle tend forcément à légitimer la production de sous-médicaments – et je renvoie vos lecteurs au rapport susmentionné de l’IGAS s’ils veulent des détails : « les inspections des sites de production de matières premières sont peu nombreuses et mettent en évidence de graves dysfonctionnements ».

Q - C’est en ce sens que vous dites que les médicaments génériques tels qu’ils sont conçus actuellement sont une menace pour la santé publique.

Tout à fait.

Ce qui me préoccupe dans cette histoire, c’est de voir à quel point on est en train de détricoter tout ce que l’on croyait avoir acquis de très longue date. La réglementation pharmaceutique est extrêmement pointilleuse, elle s’est construite au cours des siècles : les premiers éléments datent du Moyen Âge ou même de l’Antiquité, car les gouvernements se sont rendu compte depuis longtemps qu’il était facile d’empoisonner la population avec des médicaments mal faits. Faut-il rappeler tous les scandales de charlatans sous l’Ancien Régime ?

Alors que l’histoire atteste que, de tout temps, les autorités se sont préoccupées du risque lié à des médicaments défectueux, l’actualité montre que les drames pharmaceutiques sont de plus en plus nombreux et qu’ils font de plus en plus de victimes : tandis que les grandes affaires de pharmacovigilance qui ont légitimé la pharmacovigilance depuis un siècle se soldaient au début par quelques dizaines ou centaines de victimes, il faut aujourd’hui compter par centaines de milliers.

De plus, les scandales pharmaceutiques du passé concernaient des sujets effectivement malades, que l’on cherchait à traiter, alors que ceux du temps présent touchent des gens dont la parfaite santé initiale s’est trouvée ruinée sous prétexte de prévention : faut-il parler des narcolepsies après vaccin contre la grippe, de toutes ces morts subites de nourrissons après des vaccinations contre des infections absolument banales et que mon ancien patron d’ORL, à l’hôpital des Enfants-Malades, évoquait comme relevant d’une nécessaire « maladie d’adaptation » : que cherche-t-on, aujourd’hui, en prétendant immuniser les enfants contre tout ce que la pédiatrie d’autrefois qualifiait de « maladies bénignes de l’enfance » et qui contribuaient, justement, à l’édification immunitaire des petits hommes ?

Que cherche-t-on en développant un réflexe consumériste de « vente libre » justifiée par le simple cadre de la pharmacie, quand l’histoire atteste les efforts considérables des professionnels pour distinguer cette pharmacie de la simple épicerie (à une époque où les épices et condiments correspondaient à l’essentiel des traitements) ?

Que cherche-t-on à mettre sous la coupe des médecins le job tellement spécifique consistant fabriquer des médicaments, quand l’histoire – une fois encore – atteste que les pharmaciens ont lutté durant des siècles pour échapper à la tutelle de la faculté de médecine. Qui a encore le cran de dénoncer comme scandaleuse – indépendamment des conflits d’intérêts de l’intéressé – la désignation d’un médecin à la direction de l’Agence du Médicament ? Depuis quand est-ce le job des médecins que de fabriquer des médicaments ?

Q - Qu’avez-vous envie de dire pour conclure ?

En matière de réglementation, on peut considérer que celle concernant la pharmacie a été un modèle, centré sur la protection de la santé publique. Ce que l’affaire des génériques est en train de nous montrer, c’est qu’un modèle aussi séculaire ne fait pas le poids relativement à la voracité des lobbies fussent-ils des plus vulgaires. Extrapolez ensuite cette dérive aux autres secteurs justiciables d’une réglementation pourtant moins obsessionnelle : l’agro-alimentaire, la finance, le nucléaire, l’aéronautique, l’environnement… Extrapolez, ensuite, la scandaleuse impunité qui s’attache à toutes ces dérives – et comprenez qu’un homme de mon âge se retrouve atrocement inquiet à l’idée du monde qui va être celui que nous laissons à nos enfants, à nos petits-enfants et à leurs descendants.