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Défendre les génériques ou préparer la commercialisation de sous-médicaments ?

samedi 15 décembre 2012 par Marc Girard

Motivée par un sondage faisant état des réticences croissantes des Français à l’encontre des génériques [1] (AFP, 10/12/12), un bref débat organisé dans le cadre de l’émission C à vous (10/12/12) auquel j’ai participé me conduit à refaire un bref point sur la question - sachant que n’en déplaise aux organisateurs de l’émission, les preuves pleuvent relativement aux graves problèmes de santé publique posés par ce type de médicaments.

Sans entrer dans le détail et sans esprit d’exhaustivité, on se contentera de réfuter - références à l’appui - les principaux mensonges qu’on a pu entendre aujourd’hui sur le sujet.

Un post-scriptum a été ajouté à cet article en date du 15/12/12.

Un dossier pharmaceutique excessivement allégé

Le principe actif

Soutenir que le principe actif est "le même" est un mensonge : depuis la directive 2004/27, "les différents sels, esters, éthers, isomères, mélanges d’isomères, complexes ou dérivés d’une substance active sont considérés comme une même substance active" (c’est moi qui souligne).

De plus, les voies de synthèses sont souvent différentes : d’où impuretés différentes...

La qualité des réactifs et des solvants n’est guère contrôlée : selon l’un de mes informateurs de l’Agence, les spécifications chimiques correspondant à l’acide chlorhydrique utilisé dans certaines réactions ne dépareraient pas pour un acide "destiné à décaper les métaux avant soudure", et celles correspondant à la soude ressemblent étrangement aux produits employés "pour déboucher les éviers".

Le lieu de fabrication

Comme avec bien d’autres produits contemporains, le lieu de fabrication est un concept extrêmement vague (qui, dans l’agro-alimentaire, par exemple, peut correspondre à seul endroit d’emballage). En ce qui concerne les médicaments, il existe un marché mondial des "intermédiaires de synthèse" réalisés dans un parfait mépris de la réglementation pharmaceutique (par exemple en utilisant des réactifs toxiques, hautement mutagènes ou cancérogènes, etc.). Les résidus toxiques peuvent être parfaitement ignorés par l’acheteur-producteur - hypocritement mis en avant par les autorités comme "bien de chez nous" - qui se contente de faire la ou les deux étapes finales de la synthèse.

Les excipients

Les excipients n’ayant aucune raison d’être les mêmes, la vitesse de libération du principe actif peut-être différente : c’est donc la notion même de date de péremption qui se trouve compromise. A la connaissance de mes informateurs, il n’existe aucune étude comparative entre le princeps et ses génériques en fin de validité.

Les études

Le plan expérimental de la seule étude exigible - une étude de biodisponibilité - est grossièrement inadéquat : les marges tolérées sont trop larges, les sujets inclus sont des volontaires sains, il n’y pas d’étude d’interactions, les effectifs sont ridiculement faibles (une vingtaine de sujet). Même dans les bons cas, la bioéquivalence (i.e. la vitesse et l’intensité de l’absorption par l’organisme) est tenue pour une garantie d’équivalence thérapeutique - ce présupposé étant grossièrement faux [2].

De plus, ces études sont généralement faites à un dosage donné, et sont ensuite extrapolées aux autres dosages, ce qui constitue là encore un défaut patent [3].

Enfin, je tiens d’inspecteurs même de l’Agence que nombre de ces études, opérées dans des officines parfois très exotiques, sont falsifiées - quand elles n’ont pas été purement et simplement omises au motif "d’exonérations" prévues par des textes dont l’applicabilité à chaque espèce dépend du bon vouloir "d’experts" officiels - dont la compétence et l’indépendance ne vont pas toujours de soi.

La pharmacovigilance

En principe exigence incontournable de la réglementation pharmaceutique, la pharmacovigilance des génériques est inadéquate. Pour ne citer que cet exemple, la Cour Suprême américaine vient de rendre un arrêt qui met en émoi le petit monde des génériqueurs, en prétendant leur imposer des exigences de suivi après commercialisation qui semble clairement hors de portée de la plupart d’entre eux [4].

De plus, et dans la mesure où le prescripteur ne contrôle plus la substitution opérée par le pharmacien (transformé de facto en prescripteur de seconde intention), de telle sorte que si un effet indésirable vient à lui être rapporté, il ne peut savoir s’il s’agit du médicament qu’il a prescrit ou d’un générique à moins de téléphoner au pharmacien ou que son patient ne lui rapporte l’original de sa prescription (pour autant qu’il l’ait gardé) sur lequel la délivrance doit être inscrite (ce qui ne semble pas être toujours le cas) ; il lui est donc difficile de notifier à bon escient aux autorités [5].

La qualité des contrôles

C’est se moquer du monde de soutenir, comme je l’ai entendu ce soir, que aucun secteur pharmaceutique n’est autant contrôlé que celui des génériques [6].

[L’affaire des héparines] - qui dépasse la seule question des génériques mais concerne les velléités de contrôle des autorités sanitaires dans des pays lointains - dit assez ce qu’il en est.

Le rythme croissant des scandales sanitaires - qui sont loin, au contraire, d’avoir été stoppés par l’escroquerie Médiator - dit assez, lui aussi, quant à la crédibilité des autorités sanitaires et de leurs "experts" en matière de contrôle : si des réglementations pharmaceutiques extrêmement pointilleuses (comme sont celles des médicaments "normaux") peuvent déjà être outrageusement contournées, qui croit sérieusement à la crédibilité d’un système dont la seule morale a été la réduction des coûts ?

De toute façon et puisque depuis la loi Bertrand, nous vivons dans une ère nouvelle de transparence, qu’est-ce qui empêche les autorités sanitaires de rendre publics les rapports d’inspection attestant ce surcroît de contrôle supposé concerner les génériques ?...

Aucun signe d’alerte ?

En l’espace d’un seul gros mois, la revue internationale numéro un en médecine a publié pas moins de deux éditoriaux majeurs concernant les graves problèmes de santé publique relatifs aux génériques : outre celui déjà cité sur l’impuissance pharmacovigilante des génériqueurs [7], un plus récent où des représentants de la plus grande administration sanitaire du monde viennent expliquer la bouche en coeur au terme de quel processus lamentable ils ont été amenés à faire retirer un générique du bupropion, pourtant disponible depuis 2006, concernant un marché de 11 millions de prescriptions (excusez du peu...) et distribué par un des leaders mondiaux du générique (Teva) [8].

Pour le reste et n’en déplaise à mes contradicteurs que se contentent de soutenir que tout est pour le mieux dans le meilleur des mondes, il n’y a qu’à se baisser pour trouver des publications concernant les problèmes de tolérance posés par les génériques [9] : ainsi de cette gentamicine réputée, en 2000, avoir causé 83 décès rien qu’au USA, tous liés à une fabrication inappropriée [10].

Les quelques publications citées dans le présent article suffisent à effondrer l’idée que la toxicité des génériques serait un fantasme "franco-français". Mais de plus, il faut bien comprendre qu’avec ses déficiences intrinsèques, le système classique de pharmacovigilance ne permet PAS d’étudier sérieusement les problèmes de tolérance réellement posés par les médicaments commercialisés [11] : que dire alors lorsque les failles pourtant majeures dudit système sont encore aggravées, comme c’est manifestement le cas avec les génériques (cf. plus haut) ?

Les pseudo-résistances de l’industrie pharmaceutique

C’est aussi une mystification grossièrement démagogique véhiculée par les autorités sanitaires - et malheureusement relayée par des instances telles que la revue Prescrire - que s’attaquer aux génériques ferait l’affaire des lobbies pharmaceutiques.

On peine à trouver qui, dans l’industrie pharmaceutique, chez ses laquais les plus notoires des agences sanitaires, des professions pharmaceutiques et médicales, ou dans les médias, serait effectivement gêné par la substitution générique - et l’émission de ce soir en était une bonne illustration.

Il n’est pas faux que, voici bien longtemps, les leaders de l’industrie pharmaceutique ont accueilli avec certaines réserves le principe des génériques. Mais avec cette nouveauté technico-réglementaire comme avec bien d’autres, ils n’ont pas tardé à apercevoir le formidable parti qu’ils pouvaient en tirer.

D’une part, en se précipitant tous à créer leur propre division générique. [12].
D’autre part, en comprenant parfaitement que ce mouvement, loin de dégager des économies pour l’assurance-maladie, s’inscrivait dans une dynamique globale visant à accélérer la réputation d’obsolescence des produits d’usage parfaitement établi [13] et de dégager, via les économies réalisées, un complément de financement pour des "innovations" d’intérêt autrement plus problématique pour la santé publique. Faut-il rappeler que les "économies" permises par la substitution générique correspondent à peine au gaspillage cumulé des deux principales statines (Tahor et Crestor) ajouté à celui des anti-Alzheimer (dont la HAS proclame l’inefficacité) ?
De façon encore plus perverse, les lobbies pharmaceutiques ont parfaitement compris que les multiples défectuosités rapidement évoquées dans le présent article n’étaient que le terrain d’essai d’un délitement radical des principes technico-réglementaires les plus établis et les plus sacrés en matière de pharmacie. Une telle dégradation de la réglementation et de son contrôle fait le terreau des sous-médicaments : elle prépare le terrain d’un retour à la sauvagerie pharmaceutique, à côté de quoi on regrettera bientôt les charlatans de l’Ancien Régime.

Afin d’éviter les fausses polémiques, précisons que, au cas par cas, il est très difficile - sauf à se lancer dans une batterie de contrôles hypersophistiqués qui sont clairement hors de portée des autorités sanitaires [14] - de préciser si tel ou tel générique est, ou non, défectueux (certains, par exemples, sont exactement comparables au produit princeps, lorsqu’ils sont produits par le même industriel et sortis de la même chaîne de fabrication [15]). Ce qu’il faut comprendre, c’est qu’en pratique, une réglementation excessivement allégée aggravée par une mise en oeuvre potentiellement laxiste [16] crée les conditions d’un formidable retour en arrière après des siècles de progression continue dans la réglementation pharmaceutique et la protection de la santé publique.

Quelles économies ?

Les quelques frémissements vers la baisse que l’on peut observer dans la facture médicaments assumée par l’assurance viennent bien davantage d’un désengagement progressif de la solidarité nationale au détriment des citoyens que de quelque volonté politique réelle de brider la voracité sans limite des lobbies.

L’administration de tutelle, qui contrôle - théoriquement - l’accès et le taux de remboursement, ainsi que les prix des médicaments, aurait certainement d’autres moyens plus rationnels que la dangereuse usine à gaz des génériques pour contrôler les dépenses de santé.

En tout état de cause, le calcul brut des - minuscules - économies permises par les génériques ne prend pas en compte le coût des complications dues à ces mêmes génériques : accidents allergiques, hémorragiques, décompensation thérapeutique (crises d’épilepsie, comas diabétiques...) [17], voire intoxications mortelles [Pharmeuropa, op. cit.]] - pour ne point parler des incalculables conséquences sur le long terme de produits (cancers ?...) dont les impuretés ne sont parfois même plus contrôlées. Il ne prend pas non plus en compte le coût du surcroît de consultations chez les gens retournant chez leur médecin une fois constatée l’inefficacité ou les inconvénients du générique qui leur a été délivré [18]

L’information des consommateurs

Réputée améliorer l’adhésion des Français au principe des génériques, "l’information" que sont supposés lui distiller médecins et pharmaciens serait plus convaincante si elle s’accompagnait - dans un principe de transparence qui devrait aller de soi - d’une indication sur le montant des incitations financières reçues par ces deux corps de profession pour promouvoir les génériques.

Elle serait plus convaincante si les professionnels de santé était eux-mêmes mieux informés relativement aux génériques :

la profusion de bourdes que l’on a entendues tous ces derniers temps n’est pas faite pour rassurer [19] ;
bien malin le prescripteur qui, sur la base du Vidal, parviendra à reconstituer la composition exacte des génériques de contraceptifs oraux...

D’un point de vue plus large encore, pour assurer l’information du public, il faudrait également que les médias (professionnels ou grand public) réfléchissent à leur indépendance [20] et qu’ils évitent, sur ces questions qui relèvent d’une extrême technicité chimique et pharmaceutique, de s’en remettre à des "experts" ès réglementations dont la particularité la plus facilement repérable est qu’ils ne connaissent ni ne comprennent RIEN auxdites réglementations : on me dispensera de citer des noms... Quant à ceux des journalistes qui sont eux-mêmes médecins, il serait bon également qu’ils évitent de s’en remettre à leur expertise présumée sur des sujets purement pharmaceutiques auxquels ils ne pigent manifestement rien malgré l’implacable assertivité qui leur sert de seconde nature...

Au moment même où s’écrivent ces lignes, je reçois un e-mail d’un ami et collègue membre de l’Académie de Pharmacie :

Tu as été trés courageux en parlant de "sous-médicaments".

Faut-il commenter ?

Conclusion récapitulative

Gouverné par un seul souci à courte vue de baisse de coûts, la promotion des génériques s’est soldée, en tout et pour tout, par une dramatique dégradation de la qualité pharmaceutique - qui légitime la production de sous-médicaments : les portes sont largement ouvertes pour les génériques aujourd’hui, mais il est patent qu’elles sont d’ores et déjà bien entrouvertes pour laisser le passage à des "innovations thérapeutiques".

Si l’enjeu avait effectivement été de faire faire des économies à l’assurance maladie, les autorités avaient bien d’autres voies, entre autres :

réduire, et non stimuler la surprescription (statines, antihypertenseurs, traitements de la ménopause, vaccins...) ou la médicalisation (PSA, mammographie...)
ne pas accorder des prix exorbitants et des remboursements scandaleux à des "innovations thérapeutiques" dont l’intérêt reste à démontrer alors que les risques en sont de plus en plus visibles (anticancéreux, anti-Alzheimer, neuroleptiques "de seconde génération", Gardasil...)

Un communiqué de l’ANSM daté du 14/12/12 écrit textuellement :

[Un générique] est une copie d’un médicament original, mais pas nécessairement strictement identique. Il doit avoir la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique que la spécialité de référence et démontrer la bioéquivalence avec cette dernière, c’est-à-dire la même biodisponibilité dans l’organisme et en conséquence la même efficacité.

Il peut présenter des différences, à condition qu’elles n’affectent pas la bioéquivalence du médicament générique par rapport au médicament de référence, seule garantie d’une activité thérapeutique identique. En d’autres termes, ces différences ne doivent pas modifier la quantité et la vitesse auxquelles le principe actif est libéré dans l’organisme.

Ces différences résident en particulier dans la composition en excipients qui sont des substances sans activité pharmacologique [21].

A ma connaissance, c’est le premier document public des autorités sanitaires françaises admettant - enfin - que le générique n’est "pas nécessairement identique" au princeps, évoquant des "principes actifs" (à quoi bon user du pluriel si c’est le même dans toutes les présentations ?) et qui, via l’usage excessivement elliptique de l’adverbe "notamment", reconnaît que les excipients ne sont pas les seuls composants pour lesquels une variation est tolérée...

Voilà donc qui réfute le propos de tous les intervenants (professionnels ou journalistes) qui, contre l’évidence des textes, ont affirmé que les principes actifs étaient strictement identiques. Voilà donc qui réfute - et radicalement - l’interview du directeur général soi-même de l’ANSM lequel, dans l’émission C à vous à laquelle j’ai participé, n’a pas craint d’affirmer répétitivement "c’est le même médicament", la "même composition en principe actif", tout en qualifiant par deux fois de "désinformation" quelque propos que ce soit visant à contester que le générique soit "strictement le même" que le princeps.

Monsieur Maraninchi a désormais le choix de nous dire s’il est menteur ou simplement incompétent - sachant que l’un n’est pas exclusif de l’autre [22].

[1] Réticences auxquelles j’ai bon espoir d’avoir contribué.

[2] Laroche M et coll. Pharmacovigilance des médicaments génériques et apparentés, La Lettre du Pharmacologue 2005 ; 19 : 87-94.

[3] Laroche M et coll., op. cit.

[4] Kesselheim AS et coll. Risk, responsibility and generic drugs, NEJM 2012 ; 367 : 1679-81. En 25 ans d’activité intense comme consultant en pharmacovigilance (qui m’a conduit à travailler, notamment, avec la plupart des principales firmes pharmaceutiques), je n’ai pas souvenir d’avoir été missionné une seule fois par un fabricant de génériques.

[5] Laroche ML, op. cit.

[6] Selon le directeur de l’Agence qui n’a décidément peur de rien, les génériques "font l’objet de plus de contrôles que les médicaments d’origine" (TF1 News, 10/12/12) : c’est une règle économique connue de tous que plus un produit fait l’objet de contrôles soigneux, moins il est cher... S’il était mieux informé, le directeur de l’ANSM saurait sans doute que la réglementation qu’il est supposé faire respecter évoque sans la moindre ambiguïté une procédure d’autorisation de mise sur le marché "abrégée" en ce qui concerne les génériques.

[7] Kesselheim et coll, op. cit.

[8] Woodcock J et coll. Withdrawal of generic budeprion for nonbioequivalence, NEJM 2012 ; Dec 6, 2012.

[9] Laroche M. et coll., op. cit.

[10] Pharmeuropa, 2003 ; 15 : 286.

[11] D’où en serait l’évaluation des narcolepsies après vaccin contre la grippe porcine si l’on s’en était remis aux instances françaises de la pharmacovigilance ?...

[12] Dès 2003 (c’est-à-dire avant la directive 2004/27 qui a ouvert les vannes de tous les abus en permettant au générique de ne pas avoir recours au même principe actif que le princeps), le journal Le Revenu (9-15/05/2003) n’hésitait pas à titrer : Les génériques, nouvel eldorado de la santé ? A bon entendeur...

[13] S’inscrivent dans la même dynamique les déremboursements - là encore applaudis par la revue Prescrire - au motif d’un "service médical rendu insuffisant" et qui se soldent, quasi systématiquement, par un report de prescriptions vers des médicaments plus récents, plus chers et moins bien tolérés.

[14] Dans l’affaire des héparines, la plus grande autorité sanitaire du monde a clairement reconnu qu’elle n’avait pas les moyens d’aller faire des inspections de matières premières en Chine. Dans l’affaire du bupropion évoquée ci-dessus, la même administration a attendu apparemment durant des années une étude du fabricant qui n’est jamais venue, avant d’en réaliser une elle-même dont les résultats ont été disponibles quelque... six ans après l’introduction sur le marché du générique défectueux, qui concernait une population-cible de plusieurs millions de patients...

[15] Aberration, soit dit en passant, qui dit assez la perversité du système des génériques. De plus et si j’en crois certains confrères, certaines firmes fabricant le princeps commercialisent, également sous leur nom, des génériques qui, apparemment, viendraient d’autres chaînes de fabrication (avec notamment d’autres excipients).

[16] Par exemple : au niveau des inspections, de la vérification des engagements pris par les fabricants, ou encore de l’appréciation individualisée de la notion de différence significative entre deux principes actifs ou deux formes galéniques.

[17] Laroche et coll, op. cit.

[18] On a pas mal de témoignages sur les forums.

[19] Ainsi lorsqu’on entend, dans une émission télé de bonne audience, une pharmacienne disserter sur des études de bioéquivalence auxquelles elle ne comprend manifestement rien ; ainsi encore lorsqu’on entend d’innombrables professionnels répéter comme des perroquets que le principe actif est "le même" quand il suffit de lire les textes pour constater que ce n’est pas vrai.

[20] L’émission C à vous du 10/12/12 était à cet égard caricaturale. Comme me le disait une amie journaliste, précisément à propos de cette émission scandaleuse : "Nombre de mes consoeurs et confrères ont en effet un méchant penchant à l’idéologie qu’ils prennent pour de l’esprit critique. Alors qu’ils sont persuadés de servir la subversion et « la vérité qui dérange », ils ne réalisent pas à quel point ce manichéisme les rend facilement manipulables et permet de les instrumentaliser. Les pros de la comm, eux, l’ont bien compris."

[21] c’est moi qui souligne

[22] Cette réfutation de Maraninchi par sa propre administration achève également de ridiculiser les journalistes de C à vous qui ont cru bon d’accueillir avec des moues exagérément éberluées mon propos - pourtant dûment illustré par l’espèce - relatif au scandale de voir un médecin à la tête de l’ANSN : faire du médicament est un métier - qui n’est pas du tout celui auquel ont été formés les médecins...