La presse de ces derniers jours de septembre 2010 a célébré comme innovation le remboursement de Ellaone (ulipristal), la pilule dite du “surlendemain”, puisqu’elle est supposée active jusqu’au 5e jour après un rapport non protégé, contre 3 jours avec la pilule dite du “lendemain” (lévonorgestrel).

Ayant été interviewé à cet occasion, j’en profite pour faire un point rapide sur cette affaire. Cette pilule correspond-elle à une véritable innovation?

Critères de crédibilité intrinsèques

Conformément à la démarche que j’ai récemment proposée pour permettre au profane d’avoir un minimum d’autonomie intellectuelle dans une problématique technico-scientifique spécialisée, examinons, sur la base des données disponibles, quelques critères intrinsèques de crédibilité – c’est-à-dire des éléments simples, facilement vérifiables, que tout un chacun peut se réapproprier en vue d’établir son jugement.

Quatre circonstances méritent d’être relevées à ce titre.

• Les “experts” qui interviennent dans la presse pour célébrer le nouveau produit ont manifestement oublié l’article L.4113-13 du Code de la santé publique qui leur fait obligation de déclarer leurs liens d’intérêts préalablement à toute intervention médiatique. Ce déficit de transparence est d’autant plus gênant qu’avec la psychiatrie, la gynécologie est certainement l’une des spécialités médicales où la densité des conflits d’intérêts est le plus élevée. On ne citera personne…
• Parue dans la revue The Lancet (2010, 375: 555-62), la principale étude supposée justifier la supériorité du nouveau médicament sur la simple pilule “du lendemain” a été entièrement financée par le fabricant. Outre les trois premiers auteurs, le statisticien (qui, en pareille espèce, est quand même “le grand manitou” dont beaucoup dépend) a également reçu des honoraires du fabricant.
• Alors que dans ce type de situation, malheureusement courant, l’exigence se fait de plus en plus forte que l’étude et son analyse se fassent de façon totalement indépendante du sponsor, pas moins de quatre employés du sponsor (dont le PDG de l’entreprise!) ont tenu à signer l’article du Lancet, ce qui suggère à tout le moins un regrettable mélange des genres…
• On reconnaît, dans l’équipe du sponsor, un certain nombre de personnalités ayant activement participé au développement de la mifépristone, le fameux RU486. Si l’on se rappelle les difficultés rencontrées par ce produit lors de sa mise sur le marché, à la fin des années 1980, cela n’est pas nécessairement rassurant relativement au développement du nouveau produit contraceptif (quoique ces difficultés du RU486 aient été habilement médiatisées en leur temps comme exclusivement imputables aux lobbies anti-avortement: la “cause des femmes” a bon dos…)

Lendemain ou surlendemain?

Le point central justifiant la supposée supériorité de la nouvelle pilule est, comme par hasard, celui qui se trouve le plus contesté par:

• l’éditorialiste du Lancet (2010; 375: 527-8) réfutant, justement, que la puissance statistique de l’étude permette de montrer une supériorité d’ulipristal sur le lévonorgestrel;
• les deux correspondances suscitées par l’étude (Lancet 2010, 375: 1607-8) lesquelles, outre les conflits d’intérêts susmentionnés, remettent en cause la méthodologie des comparaisons faites pour justifier la supériorité de la nouvelle pilule sur le lévonorgestrel.

Dans leur réponse aux deux correspondances suscitées, les auteurs de l’étude rétorquent notamment que leur étude a été revue par l’administration sanitaire américaine, la FDA. On rappelle que ce fut également le cas pour Vioxx ou Avandia, parmi bien d’autres exemples¹…

Questions de sécurité

Comme dûment indiqué dans la notice d’Ellaone, on a un certain nombre de raisons pour craindre que ce nouveau produit – un antiprogestérone – ne soit toxique pour l’embryon. D’où problèmes:

• on peut se trouver enceinte sans le savoir avant le rapport réputé non protégé: ce sera le cas, par exemple, avec toutes les adolescentes qui, croyant à tort qu’on ne peut pas “tomber enceinte” pendant les règles, ne s’alarmeront que d’un rapport en milieu de cycle, même si elles en ont eu d’autres pendant la période qu’elles imaginent infertile;
• qu’adviendra-t-il du foetus en cas d’échec de la méthode, étant donné qu’ulipristal ne prévient environ que deux grossesses sur trois attendues²?
• ces chiffres d’efficacité/d’inefficacité étant globaux (rapportés aux 5 jours après le rapport non protégé), que se passera-t-il si, comme insinué par les critiques de l’étude du Lancet, les taux d’efficacité s’effondrent à partir du 4e jour alors que, sous l’influence d’une promotion un peu exagérée (jointe à la promesse d’un remboursement passant par une consultation), ulipristal devient le traitement de référence sur la période 4 à 5 jours après le rapport fécondant? Le traitement de référence pour “le surlendemain”, justement?

Plus globalement – et les correspondances précitée s’alarment aussi du fait – ulipristal est une molécule très récente, sur laquelle on ne dispose que d’un minuscule recul de pharmacovigilance, sans commune mesure avec celui du lévonorgestrel. Si, sur la base du récent exemple de Parfénac³(parmi bien d’autres…), on se rappelle qu’il faut parfois aux autorités jusqu’à 36 années pour évaluer des toxicités justifiant le retrait, on peut s’interroger: compte tenu des doutes persistants relativement à une supériorité (de toute façon légère) de la nouvelle pilule sur la classique “pilule du lendemain”, un tel déséquilibre dans le recul de pharmacovigilance n’est-il pas de nature à faire basculer le rapport bénéfice/risque de la nouvelle pilule en faveur de l’ancienne?

Allocation de ressources

A l’heure actuelle, la pilule “du lendemain” est en vente libre au prix de 7,58 € l’unité – à la charge de la personne choisissant ce mode de contraception. Le jour même où cet article est mis en ligne, la presse française titre “Gros tour de vis sur le budget de la Sécu”⁴.

Or, pour bénéficier d’Ellaone, la pilule “du surlendemain”, il faudra passer par une consultation facturée à un minimum de 23 € (à partir du 01/01/11), et payer chaque pilule au prix de 24,15 €, soit – pour simplifier – une somme aux alentours de 50 € par prescription (soit plus de 6 fois plus cher que la pilule “du lendemain”).

Si l’on en revient aux données fournies par le rapport d’évaluation de l’Agence européenne, on peut dire que chez cent femmes ayant eu un rapport “non protégé” (qui n’est pas supposé déboucher systématiquement sur une grossesse), la nouvelle pilule permettra au mieux d’éviter 4 des 6 grossesses attendues. C’est dire, là encore à la louche, qu’il en coûtera 5000 € à la collectivité pour éviter au mieux 4 grossesses – sans préjudice du coût lié à d’éventuelles malformations en cas d’échec…

Cet investissement sociétal d’environ 1250 € par grossesse censément évitée mérite d’être comparé à d’autres coûts classiquement ignorés par l’assurance-maladie, comme celui des appareillages dentaires, auditifs, voire simplement des lunettes chez des gens – notamment des personnes âgées ou des travailleurs pauvres – qui en ont vraiment besoin. Il apparaît de toute façon problématique au moment même où “le gouvernement met la Sécu au régime sec”⁵.

La question politique

Si l’on en croit Le Post (09/03/09), bizarrement investi sur cette histoire dont on aperçoit plus les déterminants lucratifs que la logique sociale ou humaine, les utilisatrices des pilules du lendemain/surlendemain revendiqueraient une sorte de relâchement du contrôle dans des milieux à fort conformisme social ou idéologique. C’est fort bien, mais la question politique derrière tout ça, c’est de savoir s’il échoit à la collectivité de financer une telle revendication individuelle dont l’intérêt collectif, justement, n’apparaît pas clairement; s’il revient à la société de financer – sans esprit de retour – n’importe quel type de “développement personnel”…

Cela, on en conviendra, aurait dû appeler un minimum de débat démocratique⁶

Pour conclure

Le remboursement d’Ellaone a été présenté ces derniers jours comme une innovation majeure dans la contraception d’urgence; certains commentateurs sont allés jusqu’à célébrer l’avènement d’un nouveau mode de contraception⁷. Pareil battage médiatique n’est pas sans rappeler celui qui a accompagné le développement de la mifépristone (RU486) à la fin des années 1980 – pour un résultat qui n’a quand même pas été à la hauteur des promesses initiales…

Il faudrait croire que, relativement à la pilule “du lendemain” (lévonorgestrel-Norlevo) de référence, l’innovation d’ulipristal tiendrait à une durée d’action prolongée jusqu’à 5 jours après le rapport non protégé. Or, c’est justement sur ce point crucial que des commentateurs autorisés ont émis le plus de critiques: la supériorité d’ulipristal relativement au lévonorgestrel sur cette question est indubitablement controversée.

En parallèle et toujours par rapport à un produit ancien comme Norlevo (qui a fait l’objet de nombreuses études et par rapport auquel on dispose d’un important recul de pharmacovigilance), les données de tolérance concernant la pilule du “surlendemain” apparaissent à tout le moins clairsemées. La notice Vidal d’Ellaone, en particulier, revient à plusieurs reprises sur l’incertitude quant à l’éventuelle toxicité de ce nouveau produit sur le foetus, par opposition, là encore, à la pilule “du lendemain” réputée ne pas exposer à un risque malformatif en cas de grossesse selon ce même Vidal.

Eu égard à une supériorité de rapport bénéfice/risque aussi incertaine, on ne peut – une fois encore – que s’interroger sur les déterminants de la générosité qui a conduit les autorités sanitaires à offrir au fabricant, en pleine période de crise, “le cadeau”⁸du remboursement, pour un coût global (incluant celui de la prescription obligatoire) qui défie toute concurrence (plus de 6 fois plus qu’avec le comparateur non remboursé).

Les mutuelles⁹ayant récemment annoncé leur volonté nouvelle d’exercer leur droit d’inventaire sur les remboursements auxquels elles consentent, gageons qu’elles vont avoir là une excellente occasion de se faire les griffes…

1. Rires dans l’assistance.
2. Les chiffres varient un peu selon les études: c’est un ordre de grandeur.
3. Les perles du 14/09/10.
4. Ouest-France, 29/09/10.
5. Le Parisien, 28/09/10.
6. Un peu comme avec l’hépatite B où, si plus personne de sérieux ne soutient que cette maladie menace tout un chacun, on tient pour acquis qu’il faut soumettre nos bébés et nos enfants aux risques pourtant inhabituels d’une vaccination sans intérêt direct pour eux, pour le bénéfice d’une frange minuscule qui s’obstine dans des comportements à risque: n’en déplaise aux lobbies militants gangrenés par leurs conflits d’intérêts avec les fabricants, cela aussi devrait appeler un minimum de débat démocratique.
7. “Grand pas dans la vie des femmes après l’amour” titrait Rue89 du 09/03/09.
8. C’est l’expression de Rue89, 23/09/10.
9. Les Perles, 18-19/08/10.